【Nature子刊】中科院/复旦大学上海医学院华东医院发现癌症免疫治疗新机制

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作者：Jerry

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导读：免疫排斥肿瘤(immune- exclusion tumor, IETs)由于固有和适应性免疫耐药，对目前的免疫治疗反应有限。

近日，中科院/复旦大学上海医学院华东医院研究人员在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了题为“Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy”的论文，该研究发现，抑制转化生长因子-β (TGF-β)受体1可以缓解肿瘤纤维化，从而促进肿瘤浸润T淋巴细胞的募集。随后，构建了一个纳米囊泡，用于肿瘤特异性递送TGF-β抑制剂(LY2157299, LY)和光敏剂焦磷素a (PPa)。负载LY的纳米囊泡抑制肿瘤纤维化，促进肿瘤内T淋巴细胞浸润。此外，PPa与钆离子螯合能够在荧光、光声和磁共振三模态成像引导下进行光动力治疗，诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，并在雌性小鼠临床前癌症模型中引发抗肿瘤免疫。该研究或为纳米药物免疫治疗铺平道路。

研究背景

特异性攻击肿瘤细胞的免疫治疗是肿瘤消退的首选方法。在过去的十年中，在设计各种激活免疫系统和根除肿瘤细胞的方法方面取得了进展。然而，由于肿瘤免疫原性低、肿瘤内T淋巴细胞浸润不足以及肿瘤微环境(ITM)的免疫抑制，免疫排斥肿瘤(IETs)的免疫治疗受到严重损害。转化生长因子-β (TGF-β)是一种多效性细胞因子，在肿瘤免疫中发挥着多种作用，特别是在晚期肿瘤中过度表达具有免疫抑制作用，可显著降低细胞毒性T淋巴细胞(ctl)的抗肿瘤功能。如TGF-β超家族成员TGF-β1可通过TGF-β/Smad信号通路，促进癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)的激活，引起细胞外基质(extracellular matrix, ECM)不受控制的沉积，诱导肿瘤纤维化。这导致“物理屏障”阻碍肿瘤内ctl的浸润，从而抑制保护性免疫反应，这是解释内在免疫抵抗的关键机制之一。靶向TGF-β信号通路灭活CAFs，突破“物理屏障”，可能是克服ctl排斥，提高肿瘤免疫治疗疗效的一种有前景的策略。

除了TGF-β信号过度激活引起的内在免疫抵抗外，肿瘤浸润的ctl分泌干扰素-γ (IFN-γ)激活JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activator of transcription)信号通路，进而提高程序性死亡配体1 (programmed death ligand 1, PD-L1)和吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO-1)的表达，进而使ctl失活，导致诱导性免疫逃逸。这种负调控机制解释了抗肿瘤免疫治疗的失败。因此，如何克服TGF-β信号通路诱导的内在免疫抵抗，避免IFN-γ诱导的免疫逃避，从而加强对IETs的免疫治疗仍然是一个艰巨的挑战。

研究过程

免疫抑制细胞因子TGF-β1在晚期肿瘤中高表达，促进肿瘤免疫逃逸和远处转移。特别是，TGF-β1已被发现可诱导实体瘤周围的致密结缔组织形成，作为限制肿瘤内ctl浸润的物理屏障。浸润的ctl分泌IFN-γ可持续上调肿瘤细胞上的PD-L1，作为肿瘤免疫应答的潜在负反馈机制，从而产生适应性免疫抵抗。为了规避固有的和适应性的免疫抵抗，研究人员设计了一种mmp -2可脱落的前药纳米囊泡，用于肿瘤特异性的多种方案的共同递送，包括LY, PPa和ros -易感的JQ1前药。脂质基纳米囊泡被用于这一研究，因为它们具有独特的临床转化潜力，包括满足脂质成分的生物安全性、高药物负载能力和延长血液循环。纳米囊泡在广泛的实体肿瘤(包括4T1小鼠乳腺、Panc02/KPC胰腺、B16-F10黑色素瘤和MC38结直肠肿瘤)中发挥了更好的免疫治疗效果。

研究意义

综上所述，设计的双向调节的ELJNV纳米囊泡，以同时克服内在和诱导免疫抗性。抗纤维化治疗和免疫增强治疗的结合可能为促进广泛肿瘤的免疫治疗铺平了道路。